Centre National de Référence des virus des hépatites à transmission entérique (Flux RSS)

Le virus de l’hépatite E (VHE)

Sommaire :

  1. Agent infectieux généralités
  2. Pouvoir pathogène
  3. Survie de l’ agent infectieux
  4. Aspects médico-cliniques
  5. Dangers spécifiques
  6. Bibliographie

 

Le virus de l’hépatite E (VHE), transmis par voie féco-orale, est identifié comme l’agent principal d’épidémies d’hépatites aiguës dans les pays à faible niveau d’hygiène. Plus récemment, il a été clairement défini comme responsable de véritables cas sporadiques d’hépatites aiguës dans les pays industrialisés chez des patients n’ayant jamais séjourné en zone d’endémie. Le tropisme du virus de l’hépatite E n’est pas limité à l’espèce humaine. La mise en évidence par Krawczynski et Bradley d’un antigène spécifique dans le foie de macaques infectés expérimentalement, puis l’identification de souches porcines d’abord aux Etats Unis chez des animaux infectés naturellement par le VHE et chez d’autres espèces animales ont affirmé cette infection comme une zoonose.

1 – Agent infectieux généralités

Depuis 2002, le virus de l’hépatite E est classé dans la famille des Hepeviridae, genre hepevirus dont il est actuellement le seul représentant. Il s’agit d’un virus sphérique, non enveloppé de 27 à 33 nm de diamètre (Tableau 1) (11). Le génome à ARN monocaténaire à polarité positive d’une longueur approximative de 7,2 kb présente 3 cadres de lectures (ORF1, ORF2 et ORF3) partiellement chevauchants encadrés à l’extrémité 5′ d’une séquence non codante de 27 à 32 nucléotides et à l’extrémité 3′ d’une séquence de 65 à 74 bases suivie par une extrémité polyadénylée de longueur variable selon les virus.

Tableau 1 : Carte d’identité du Virus de l’hépatite E

  • Famille : Hepeviridae
  • Genre : Orthohepevirus et Piscihepevirus
  • Taille du virus: 27-33 nm
  • Génome : ARN monocaténaire à polarité positive 7.2 kb
  • Capside : icosahédrique
  • Enveloppe : virus nu dans les selles et associé aux lipides dans le sang
  • Sérotype: 1
  • Génotypes : 4 majeurs
  • 9 à 11 au total suivant les classifications et les régions génomiques analysées
  • Réplication : cytoplasme des hépatocytes principalement
  • Sites extra-hépatiques : tube intestinal, tissus lymphatiques

L’ORF1 code une polyprotéine de 186 kDa, ultérieurement clivée en protéines non structurales dont une méthyl transférase démontrant que le virus est coiffé à son extrémité 5′ et l’ARN polymérase ARN dépendante (Figure 1). L’ORF2 code la protéine de capside glycosylée (p-ORF2) de 660 aa qui présente plusieurs sites immunogènes dont un épitope immunodominant conformationnel entre les acides aminés 394 et 457 et un épitope neutralisant situé entre les acides aminés 452 et 617 (12) . Expérimentalement, il a été démontré que les protéines obtenues à partir de p-ORF2 tronquée à son extrémité N terminale ont la capacité de former des particules pseudo-virales (VLPs qui induisent de forts titres d’anticorps neutralisants et donx la source antigénique pour un candidat vaccin. La phosphoprotéine d’un poids moléculaire de 13 kDa, codée par l’ORF3 est très variable selon les virus. Cette protéine dont le rôle reste à définir, serait impliquée dans les fonctions de régulation de la réplication virale ou dans l’assemblage de la nucléocapside. ORF4 a été décrit récemment uniquement pour les souches appartenant au génotype 1.

 

Figure 1 : Organisation génomique du VHE 1-4.

7mG : coiffe ; MT : méthyltransférase ; Y : domaine Y ; Pro : protéase ; PPR : région riche en proline ; X : domaine X ; Hel : hélicase ; Pol : ARN polymérase dépendante de l’ARN ; polyA : queue polyadénylée.

 

Multiplication

En l’absence de multiplication en routine du VHE sur système cellulaire in vitro, sa réplication a été étudiée à partir de modèles expérimentaux conduits chez les primates (macaques et chimpanzés) après propagation du VHE sur des hépatocytes primaires. Ces études ont été complétées chez les porcs. La réplication du génome se déroule dans le cytoplasme des hépatocytes. Puis les virus néoformés sont relargués du cytoplasme des hépatocytes dans les canaux biliaires pour être finalement excrétés dans les selles.

La réplication intra-hépatique du VHE n’est pas exclusive car d’autres sites de réplication ont été caractérisés par infection expérimentale de porcs, en particulier au niveau du tractus intestinal (intestin grêle, colon), et de tissus lymphatiques (Figure 2).

 

Diversité génétique

La diversité génétique du VHE fut très rapidement mis en évidence, dès l’identification des 2 premières souches prototypes, la souche Burma caractérisée en 1991, et la souche Mexico, identifiée un an plus tard, homologues à 75 % sur le plan nucléotidique et 86 % au niveau des séquences peptidiques codées par l’ORF2. Ces 2 souches ont ainsi permis de définir respectivement les génotypes 1 et 2. Actuellement 4 génotypes majeurs à 9 génotypes ont été caractérisés suivant les régions du génome séquencées (10). Les souches de génotype 3, identifiées à partir de cas autochtones survenus dans les pays non endémiques pour le VHE sont proches sur le plan génétique de souches d’origine porcine isolées dans la même région géographique que les souches humaines. Ainsi, les 2 premiers isolats humains de génotype 3 identifiés aux Etats Unis partagent avec une souche porcine, 97% d’identité avec la séquence peptidique codée par l’ORF2. De même, le génotype 4, identifié en Asie du Sud Est (Chine, Inde, Japon, Indonésie) est proche sur le plan génétique de souche porcine, identiques de 82 à 90% dans la région de l’ORF2 (Figure 3). Les autres génotypes ont une distribution géographique plus restreinte.

 

De plus, l’analyse moléculaire intra-patient de souches virales collectées au cours d’une même épidémie a démontré l’hétérogénéité de la population virale définissant ainsi des quasi-espèces. Cette distribution génétique a été récemment caractérisée pour d’autres virus à ARN responsables d’infections aiguës tels que les virus de l’hépatite A et de la dengue (2).

Enfin, plusieurs souches d’origine aviaire ont été caractérisées dans les élevages de poulets aux Etats Unis, les séquences nucléotidiques (ORF1) codant l’hélicase étant identiques entre elles de 80 à 88 % (4).

2 -Pouvoir pathogène

Le VHE est responsable d’hépatites aiguës qui ne diffèrent pas sur le plan clinique des autres hépatites virales aiguës. La sévérité de l’infection est corrélée à l’âge du patient. Au cours de cas sporadiques, les formes les plus symptomatiques sont observées chez les adultes jeunes bien que toutes les classes d’âge soient atteintes.

Après une période d’incubation de 3 à 5 semaines (40 jours environ), la phase prodromique d’une durée de 10 jours maximum est caractérisée par un syndrome pseudo-grippal (fatigue, malaise, anorexie, fièvre à 38 et 39 °C pour la majorité des cas). A la phase d’état, l’ictère est associé à des douleurs abdominales, une hépatomégalie, voire une splénomégalie. L’évolution est le plus souvent favorable dans un délai de 3 à 5 semaines. Un tableau de cholestase est observé dans 10 % des cas.

Les formes sévères avec des tableaux d’hépatite fulminante sont observées principalement au cours d’épisodes épidémiques avec une fréquence de 1 % dans la population générale pouvant atteindre 45 % chez les femmes enceintes. En effet, le VHE est le virus hépatotrope le plus à risque pour les femmes enceintes, la sévérité de l’infection étant maximum au cours du 3ème trimestre de grossesse. Le taux de mortalité maternelle peut atteindre 30 % au cours de cette période avec un risque de transmission verticale in utéro dans un tiers des cas et un taux de mortalité infantile de 10 à 15 % (6).

La surinfection par le VHE de patients atteints d’hépatites chroniques est un facteur aggravant de la décompensation hépatique (3).

Des formes chroniques d’infection par le virus de l’hépatite E – définies par la persistance de la détection de l’ARN viral dans le sang ou les selles pendant plus de 6 mois – ont été décrites à partir de 2007. Les cas ont été rapportés chez des patients présentant un déficit immunitaire. De 2004 à 2009, 38 cas d’hépatites E autochtones ont été répertoriés chez des transplantés d’organes de la région Midi-Pyrénées (13). En 2008 et 2009, le CNR a respectivement diagnostiqué 10 et 25 cas dont 50% étaient des diagnostics rétrospectifs (www.cnrvha-vhe.org rubrique bilan d’activité). Chez ces patients l’évolution vers une infection chronique est observée dans environ 60% des cas.

Trois contextes d’immunodépression ont été identifiés :

Ø      La transplantation : les patients concernés avaient bénéficié de gr